El lactato limita la autoinmunidad del SNC al estabilizar el HIF

Nature volumen 620, páginas 881–889 (2023)Cite este artículo

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Las células dendríticas (CD) desempeñan un papel en el desarrollo y activación de células T patógenas autorreactivas1,2. Las variantes genéticas que están asociadas con la función de las CD se han relacionado con trastornos autoinmunes3,4 y, por lo tanto, las CD son dianas terapéuticas atractivas para tales enfermedades. Sin embargo, el desarrollo de terapias dirigidas a las DC para la autoinmunidad requiere la identificación de los mecanismos que regulan la función de las DC. Aquí, utilizando análisis transcripcionales y metabólicos unicelulares y masivos en combinación con estudios de perturbación genética específicos de células, identificamos un bucle regulador de retroalimentación negativa que opera en las CD para limitar la inmunopatología. Específicamente, encontramos que el lactato, producido por las CD activadas y otras células inmunes, aumenta la expresión de NDUFA4L2 a través de un mecanismo mediado por el factor 1α inducible por hipoxia (HIF-1α). NDUFA4L2 limita la producción de especies reactivas de oxígeno mitocondriales que activan los módulos transcripcionales impulsados por XBP1 en las CD que participan en el control de las células T autoinmunes patógenas. También diseñamos un probiótico que produce lactato y suprime la autoinmunidad de las células T mediante la activación de la señalización HIF-1α-NDUFA4L2 en las CD. En resumen, identificamos una vía inmunometabólica que regula la función de las CD y desarrollamos un probiótico sintético para su activación terapéutica.

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Este trabajo fue apoyado por subvenciones NS102807, ES02530, ES029136 y AI126880 de los Institutos Nacionales de Salud (NIH); RG4111A1 y JF2161-A-5 de la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple; RSG-14-198-01-LIB de la Sociedad Estadounidense del Cáncer; y PA-160408459 de la Alianza Internacional de EM Progresista (a FJQ). CMP contó con el apoyo de una beca de la FAPESP BEPE (2019/13731-0) y de la Fundación Herbert R. & Jeanne C. Mayer; GFL recibió el apoyo de una subvención del Consejo Sueco de Investigación (2021-06735); CG-V. contó con el apoyo de una beca postdoctoral de la Fundación Alfonso Martín Escudero y de una beca postdoctoral (ALTF 610-2017) de la Organización Europea de Biología Molecular; C.-CC recibió apoyo de un programa de investigación postdoctoral en el extranjero (104-2917-I-564-024) del Ministerio de Ciencia y Tecnología de Taiwán; CMR-G. contó con el apoyo de una beca predoctoral FPU del Ministerio de Economía y Competitividad y del programa FEDERER de la Unión Europea; MAW contó con el apoyo de los NIH (1K99NS114111, F32NS101790 y T32CA207201), el Programa de Neurociencia Interdisciplinaria y la Women's Brain Initiative del Brigham and Women's Hospital; TI recibió el apoyo de una beca postdoctoral EMBO (ALTF: 1009–2021) y H.-GL recibió el apoyo del Programa de Investigación en Ciencias Básicas a través de la Fundación Nacional de Investigación de Corea (NRF) financiada por el Ministerio de Educación (2021R1A6A3A14039088). Agradecemos a L. Glimcher y JR Cubillos Ruiz por compartir ratones ItgaxCreXbp1flox; S. McSorley por proporcionar la cepa de S. typhimurium; H. Xu y M. Lehtinen por impartir formación sobre extracción de LCR; a todos los miembros del laboratorio FJQ por sus consejos y discusiones; R. Krishnan por su asistencia técnica con estudios de citometría de flujo; y el NeuroTechnology Studio del Brigham and Women's Hospital por brindar acceso a los instrumentos Seahorse.

Centro Ann Romney para Enfermedades Neurológicas, Facultad de Medicina de Harvard, Hospital Brigham and Women's, Boston, MA, EE. UU.

Liliana M. Sanmarco, Joseph M. Rone, Carolina M. Polonio, Gonzalo Fernandez Lahore, Federico Giovannoni, Kylynne Ferrara, Cristina Gutiérrez-Vazquez, Agustin Plasencia, Camilo Faust Akl, Payal Nanda, Evelin S. Heck, Zhaorong Li, Hong- Gyun Lee, Chun-Cheih Chao, Claudia M. Rejano-Gordillo, Pedro H. Fonseca-Castro, Tomer Illouz, Mathias Linnerbauer, Jessica E. Kenison, Rocky M. Barilla, Daniel Farrenkopf, Nicholas A. Stevens, Gavin Piester, Elizabeth N. Chung, Vijay K. Kuchroo, Michael A. Wheeler, Roni Nowarski y Francisco J. Quintana

Centro Evergrande de Enfermedades Inmunológicas, Facultad de Medicina de Harvard, Hospital Brigham and Women's, Boston, MA, EE. UU.

Joseph M. Rone, Gonzalo Fernández Lahore, Rocky M. Barilla, Vijay K. Kuchroo y Roni Nowarski

Synlogic Therapeutics, Cambridge, MA, EE. UU.

Ning Li, Anna Sokolovska, David Hava y José M. Lora

Broad Institute del MIT y Harvard, Cambridge, MA, EE. UU.

Lucas Dailey, Michael A. Wheeler, Clary Clish y Francisco J. Quintana

Centro de Biología Molecular Severo Ochoa UAM-CSIC, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Spain

Eduardo Balsa

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LMS, JMR, CMP, GFL, FG, KF, CG-V., NL, AS, AP, CFA, PN, ESH, H.-GL, C.-CC, CMR-G., PHF-C., ML , JEK, RMB, DF, GP, ENC, NAS y LD realizaron experimentos in vitro e in vivo, FACS y experimentos genómicos. LMS, ZL y MAW realizaron análisis bioinformáticos. TI realizó una cuantificación imparcial de muestras de histología. JMR, CC, VKK y RN contribuyeron con reactivos. LMS, NL, DH, AS, JML y FJQ diseñaron y generaron probióticos de ingeniería. LMS, EB y FJQ discutieron e interpretaron los hallazgos y escribieron el manuscrito con el aporte de los otros coautores. FJQ diseñó y supervisó el estudio y editó el manuscrito.

Correspondencia a Francisco J. Quintana.

NL, AS, DH y JML fueron empleados de Synlogic Therapeutics durante parte de este estudio. Los demás autores no declaran tener intereses en competencia.

Nature agradece a Greg Delgoffe, Lawrence Steinman y los demás revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

a, Aproximación y proyección de colector uniforme (UMAP) que muestra las CD del SNC analizadas por scRNA-seq durante la EAE. b, GSEA de activación de hipoxia en subconjuntos de DC (cDC1, cDC2 y pDC) del conjunto de datos scRNA-seq53. c, d, Gráfico de puntos representativo (c) y análisis de citometría de flujo (d) de la expresión de HIF-1α en cDC1 esplénicos (CD8+CD11b−), cDC2 (CD8−CD11b−) y pDC (B220+) 25 días después de la inducción de EAE en Ratones WT (n = 5 ratones por grupo). e, estrategia de activación utilizada para analizar células T CD4+ en el SNC de ratones sometidos a EAE. f, células T IFNγ+, IFNγ+IL-17+ CD4+ en bazos de ratones WT (n = 5) y HIF-1αItgax (n = 4) sometidos a EAE. g, h, producción de citocinas (20 μg/mL de MOG33–55) (g) y respuesta de recuperación proliferativa a la reestimulación ex vivo de MOG35–55 (h) de esplenocitos aislados de ratones de (f (n = 3 para WT IFNγ, n = 4 para HIF-1αItgax IFNγ, IL-17 y WT GM-CSF, n = 5 en caso contrario). i, Número absoluto de CD en el SNC de ratones WT y HIF-1αItgax (n = 5 ratones por grupo). j–l, Mapa de calor (j), análisis IPA (k) y GSEA (l) de RNA-seq de DC aisladas del SNC de ratones WT o HIF-1αItgax sometidos a EAE. El análisis estadístico se realizó utilizando la prueba t de Student no apareada para f y g y ANOVA de dos factores seguido de la prueba de comparaciones múltiples de Šídák para h. Los datos se muestran como media ± sem

Datos fuente

a, expresión de ARNm de los genes mostrados en BMDC aislados de ratones WT tratados con vehículo o LPS y sometidos a normoxia o hipoxia (n = 3 por grupo) b, expresión de ARNm de los genes mostrados en BMDC aislados de ratones WT tratados con LPS y ML228 , DFX, o después de la caída de Vhl (siVhl) (n = 3-para Il1b después de LPS, Il12a y Tnf para siVhl, n = 4 en caso contrario). c, expresión de Vhl en BMDC tratados con siVhl de b (n = 3 para siNT, n = 4 para siVhl). d, expresión de Ifng e Il17a en células T 2D2+ CD4+ cocultivadas con BMDC WT preestimuladas con LPS y ML228, DFX o siVhl (n = 4 por grupo). e, f, HIF-1α MFI (e) y frecuencia de células viables (f) de BMDC después de la estimulación con LPS y sometidas a normoxia o hipoxia (n = 6 para viabilidad después de la hipoxia, n = 4 en caso contrario). g, h, Diseño experimental (g) y cuantificación de UFC de S. thyphimurium (h) en ciego de ratones WT (n = 4) y HIF-1αItgax (n = 5) 14 días después de la infección. i,j, células T CD4+ específicas del tetrámero S2W1 (i) y IFNγ+ e IL-17+ (j) en colon de ratones de h. El análisis estadístico se realizó mediante ANOVA unidireccional con la prueba post-hoc de Tukey, Dunnett o Šídák para comparaciones múltiples seleccionadas para a,b,d–f, o la prueba t de Student no apareada para c, hj. Datos mostrados como media ± sem

Datos fuente

a,b, Histograma representativo (a) y MFI (b) de la expresión de HIF-1α en BMDC aislados de ratones WT y tratados con vehículo, LPS, L-LA o LPS y L-LA (n = 3 para vehículo, n = 4 en caso contrario). c, actividad de luciferasa HIF-1α en BMDC aisladas de ratones FVB.129S6-Gt(ROSA)26Sortm2(HIF1A/luc)Kael/J y tratados con L-LA (n = 5 por grupo). d, expresión de Hif1a en BMDC tratados con vehículo o LPS (n = 3 por grupo). e, producción de L-LA de BMDC de ratón WT tratados con vehículo o LPS y sometidos a condiciones de normoxia o hipoxia (n = 4 por grupo). f, expresión de ARNm de los genes mostrados en BMDC de ratón WT tratados con vehículo o LPS y concentraciones variables de L-LA (n = 4 para Il1b LPS+LA 0,1 mM, Il23a LPS+LA 0,1, 1 y 10 mM y Tnf LPS+LA 1 mM, n = 4 en caso contrario). g, expresión de ARNm de genes mostrados en CD humanas después de la eliminación de HIF1A (siHIF1A) o control (siNT) tratados con LPS y L-LA o D-LA (n = 3 por grupo). h – j, expresión de ARNm de los genes mostrados en BMDC de ratón WT después de la eliminación de Slc16a1 (siSlc16a1) o control (siNT) (h, i) o tratamiento con LPS y L-LA tratados con el antagonista de MCT1 AZD3965 (j) (n = 3 por grupo). El análisis estadístico se realizó mediante ANOVA unidireccional con la prueba post-hoc de Tukey, Šídák o Holm-Šídák para comparaciones múltiples seleccionadas para b,e–h,j, o la prueba t de Student no apareada para c,d,i. Datos mostrados como media ± sem

Datos fuente

a, expresión de ARNm de los genes mostrados en CD esplénicas aisladas de ratones WT o HIF-1αItgax estimulados con LPS o LPS y L-LA (n = 3–4 por grupo). b, c, expresión de ARNm de Hif1a (b) o HIF1A (c) después de la eliminación en BMDC de ratón (b) y DC humanas (c) (n = 4 para siHif1 en BMDC, n = 3 en caso contrario). d, Números absolutos de DC HIF-1α+ después del tratamiento con D-LA o LPS con D-LA (n = 3 para medios y LPS+D-LA 1 mM, n = 4 en caso contrario). e, expresión de ARNm de los genes mostrados en CD esplénicas de ratones WT después del tratamiento con LPS con o sin tratamiento con D-LA (1 mM) durante 6 h (n = 7 para Il12a en tratamiento con LPS, n = 3 para Il23a en LPS y LPS+D- LA y Tnf en LPS, n = 4 en caso contrario). f, expresión de Ifng e Il17a en células T 2D2+ CD4+ cocultivadas en CD pretratadas con LPS o LPS y D-LA (1 mM) (n = 3 para células tratadas con LPS, n = 4 en caso contrario). El análisis estadístico se realizó mediante ANOVA unidireccional con la prueba post-hoc de Tukey, Šídák o Dunnett para comparaciones múltiples seleccionadas para ayd, o la prueba t de Student no apareada para b,c,e,f. Datos mostrados como media ± sem

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a, ECAR en BMDC aislados de ratones WT o HIF-1αItgax después del tratamiento con glucosa, oligomicina y 2-DG (n = 10 WT y 20 pocillos replicados HIF-1α KO). b, Glucólisis y capacidad glucolítica en BMDC WT y HIF-1αItgax de a (n = 10 pocillos replicados WT y 17 HIF-1α KO). c, captación de 2-NBDG y expresión de Slc2a1 en BMDC aislados de ratones WT y HIF-1αItgax y estimulados con LPS (n = 4–6 por grupo). d, Transactivación del promotor Ndufa4l2 en células DC2.4 transfectadas con Ndufa4l2-luciferasa tratadas con L-LA o LPS durante 24 h (n = 3 por grupo). e, OCR en BMDC aislados de ratones WT o HIF-1αItgax y transfectados con un plásmido de sobreexpresión vacío o Ndufa4l2 (n = 6 para WT, n = 5 en caso contrario). f, expresión de Ndufa4l2 después de la transfección con plásmido de oxerexpresión Ndufa4l2 o silenciamiento con ARNip (n = 3 por grupo). g, expresión de ARNm de los genes mostrados en BMDC de ratón WT después de la eliminación de Ndufa4l2 (siNdufa4l2) o controles (siNT) estimulados con LPS y tratados con o sin D-LA durante 6 h (n = 5 para Il23a siNT LPS + D-LA, n = 6 en caso contrario). El análisis estadístico se realizó utilizando la prueba t de Student no apareada para b,c,f y ANOVA unidireccional con la prueba post-hoc de Šídák o Holm-Šídák para comparaciones múltiples seleccionadas para d,e,g. Datos mostrados como media ± sem

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a, expresión de ARNm de los genes mostrados en BMDC aislados de ratones WT y estimulados con LPS y mitoPQ o L-LA durante 6 h (n = 3–4 por grupo). b, expresión de ARNm de los genes mostrados en BMDC aislados de ratones WT y tratados con mitoPQ durante 6 h (n = 4–5 por grupo). c, incorporación de 13C en intermedios de TCA en BMDC aislados de ratones WT y tratados con 13C-lactato (L-LA*), L-LA o LPS uniformemente marcados durante 1 h (n = 3 por grupo). d, Niveles intracelulares de piruvato en BMDC WT después del tratamiento con LPS, L-LA o D-LA durante 1 h (n = 4 por grupo). e, f, producción de mtROS (e) y expresión de ARNm de los genes mostrados (f) en BMDC WT pretratados con oxamato inhibidor de LDH, L-LA o LPS (n = 3–4 por grupo). g, expresión de ARNm de los genes mostrados en CD esplénicas aisladas de ratones WT o HIF-1αItgax luego tratados con LPS o piruvato durante 6 h (n = 3–4 por grupo). El análisis estadístico se realizó mediante ANOVA unidireccional con la prueba post-hoc de Tukey, Šídák o Dunnett para comparaciones múltiples seleccionadas para a, e – g y la prueba t de Student no apareada para b. Datos mostrados como media ± sem

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a,b, relación de ARNm de sXbp1/Xbp1 en BMDC aislados de ratones WT y tratados con LPS o LPS+D-LA (a) y LPS, mitoPQ o mitoTempo (MitoTP) (b) durante 6 h (n = 4 por grupo) . c, d, reclutamiento de XBP1 en los promotores Il1b, Il6 e Il23a en BMDC WT tratados con LPS y mitoPQ (c) o LPS y ML228 (d) durante 6 h. e, Número total de células T esplénicas CD4+ IFNγ+ e IL-17+ en ratones WT (n = 3–4) y Xbp1Itgax (n = 4) 30 días después de la inducción de EAE. f,g, mapa de calor (f) e IPA (g) en CD del SNC de ratones WT (n = 4) y Xbp1Itgax (n = 5) 30 días después de la inducción de EAE. El análisis estadístico se realizó utilizando la prueba t de Student no apareada para a,ce y ANOVA unidireccional con la prueba post-hoc de Šídák para comparaciones múltiples seleccionadas para b. Datos mostrados como media ± sem

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a, desarrollo de EAE de ratones después de la inyección del vehículo (n = 9), administración intraperitoneal (ip) (n = 10), nasal o intravenosa (iv) (n = 5 por grupo) de L-LA o D-LA. b, células T CD4+ IFNγ+, IFNγ+IL-17+ e IL-17+ en el SNC aisladas de ratones 28 días después de la inducción de EAE (n = 3–4 por grupo). c – f, mapa de calor (c), análisis GSEA (d) e IPA (e, f) de RNA-seq de CD esplénicas aisladas de ratones tratados con vehículo, L-LA (e) y D-LA (f) 28 días después de la inducción de EAE. El análisis estadístico se realizó utilizando ANOVA de dos factores para a y ANOVA de un factor con la prueba post-hoc de Dunnett para comparaciones múltiples seleccionadas para b. Datos mostrados como media ± sem

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a, concentración de L-LA y D-LA en plasma tomado de ratones EAE WT sin tratamiento previo y pico (n = 5 por grupo). b, Esquema que representa la secuenciación del genoma de EcNLac y las cepas de EcN parentales. c, Esquema del plásmido utilizado para inducir la expresión de ldhA en la cepa diseñada con EcNLac. d, cepa reportera de EcNGFP. e, expresión de GFP en EcNGFP después de la activación a 37C. f, g, concentración de D-LA en plasma (f) y tejido de colon (g) después de la administración de EcNLac o EcN (n = 5–9 ratones por grupo). h, concentración de D-LA en lisado de LCR y SNC de ratones WT sin tratamiento previo (n = 4–5) y EAE (n = 3) después de la administración de EcNLac, mostrada en relación con los niveles de concentración de D-LA en ratones tratados con EcN. i, Porcentaje de CD HIF-1α+ del total de CD aisladas de tejido de intestino delgado y colon de ratones tratados con EcN (n = 3–5) o EcNLac (n = 3–4). j, k, análisis de mapa de calor (j) y GSEA (k) de secuencia de ARN de CD aisladas del intestino delgado de ratones tratados con EcN (n = 3) o EcNLac (n = 4). l, m, UFC de EcNLac en sangre aislada de ratones con EAE sin tratamiento previo y pico tratados con EcNLac diariamente durante una semana (l) y EcNGFP en sangre 1, 4 y 24 h después de la alimentación forzada oral (m). Los niveles de UFC en el intestino delgado se muestran como controles positivos (n = 4–5 por grupo). n, Diseño experimental para evaluar el efecto de la administración diaria o semanal de EcNLac sobre el curso de la enfermedad de EAE. El análisis estadístico se realizó utilizando ANOVA de dos factores con la prueba post-hoc de Šídák para e,f, y ANOVA de un factor con la prueba post-hoc de Dunnett para comparaciones múltiples seleccionadas para i. Datos mostrados como media ± sem

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a, células T esplénicas IFNγ+ e IL-17+CD4+ aisladas 20 días después de la inducción de EAE de ratones WT tratados con EcN (n = 5–6) o EcNLac (n = 5) y ratones HIF-1αItgax tratados con EcN (n = 3) o EcNLac (n = 3). b, c, Respuesta de recuperación proliferativa a la reestimulación ex vivo de MOG35–55 (b) y producción de citoquinas (20 μg ml-1 MOG33–55) (c) de esplenocitos aislados 20 días después de la inducción de EAE de ratones WT a los que se les administró diariamente EcN (n = 4–8) o EcNLac (n = 3–8). d – g, desarrollo de EAE ( d ), células T IFNγ + e IL-17 + CD4 + en el SNC ( e ) y el bazo ( f ), y respuesta de recuperación de la proliferación de esplenocitos ( g ) a la reestimulación ex vivo de MOG35-55 de ratones WT tratados semanalmente con EcN (n = 4–5) o EcNLac (n = 4–5). h, UFC en hígado y ciego de ratones WT infectados con S. thyphimurium después de la administración diaria o semanal de EcN (n = 5) o EcNLac (n = 4–5). i – k, porcentaje de tetrámero S2W1+ del total de células T CD4 en el colon (i) y el hígado (j) y tinción representativa del tetrámero S2W1 de células T CD4 en el hígado (k) en ratones de h. l,m, HIF-1α MFI en neutrófilos, monocitos y células T (l), y número de CD HIF-1α+ (m) en el intestino delgado como resultado de EcN diario (n = 5–8) o EcNLac (n = 5) tratamiento de ratones WT durante una semana. El análisis estadístico se realizó utilizando ANOVA unidireccional con la prueba post-hoc de Dunnett para comparaciones múltiples seleccionadas para a, ANOVA bidireccional seguido de la prueba de comparaciones múltiples de Šídák para b,d,g y la prueba t de Student no apareada para c,e,f. ,metro. Datos mostrados como media ± sem

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Sanmarco, LM, Rone, JM, Polonio, CM et al. El lactato limita la autoinmunidad del SNC al estabilizar HIF-1α en las células dendríticas. Naturaleza 620, 881–889 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06409-6

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Recibido: 09 de noviembre de 2021

Aceptado: 06 de julio de 2023

Publicado: 09 de agosto de 2023

Fecha de emisión: 24 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06409-6

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El lactato limita la autoinmunidad del SNC al estabilizar el HIF