Los investigadores desarrollan un nuevo método que permite apuntar terapéuticamente a los transportadores de lactato

28 de julio de 2023

Este artículo ha sido revisado de acuerdo con el proceso editorial y las políticas de Science X. Los editores han resaltado los siguientes atributos al tiempo que garantizan la credibilidad del contenido:

verificado

publicación revisada por pares

corregir

por el Centro de Investigación CeMM de Medicina Molecular de la Academia de Ciencias de Austria

Científicos del Laboratorio Giulio Superti-Furga del CeMM, el Centro de Investigación de Medicina Molecular de la Academia de Ciencias de Austria, han desarrollado un nuevo método que permite descubrir inhibidores específicos de un transportador de lactato asociado con el cáncer y otras áreas de enfermedades. El compuesto identificado en el sistema de ensayo podría proporcionar un nuevo punto de partida para los tratamientos contra el cáncer. El estudio ahora ha sido publicado en Cell Chemical Biology.

Las proteínas transportadoras, incluida su clase más grande, la familia de transportadores de solutos (SLC), son proteínas que se encuentran principalmente en la membrana celular y son responsables del suministro y eliminación de nutrientes como aminoácidos, azúcares y nucleótidos en una célula. Son actores clave en el metabolismo celular y desempeñan un papel esencial en la salud y la enfermedad. A pesar de su papel fisiológico vital, y aunque se consideran objetivos terapéuticos atractivos, la mayoría de las SLC aún no se han estudiado farmacológicamente adecuadamente.

En esto precisamente trabajan numerosos científicos del grupo de investigación de Superti-Furga, director científico del Centro de Investigación de Medicina Molecular de la Academia de Ciencias de Austria CeMM y profesor de la Universidad de Medicina de Viena. Ahora han desarrollado un método para apuntar a los transportadores de lactato SLC16A1 y SLC16A3, que están asociados con ciertos cánceres y otras enfermedades.

El lactato, un producto final de la glucólisis, se conoce principalmente como producto de desecho metabólico, pero también se utiliza como fuente de energía. De hecho, se ha demostrado que en muchos tejidos, las células altamente glicolíticas secretan lactato, que luego es utilizado como fuente de energía por las células vecinas. Esto se ha observado, por ejemplo, en el músculo esquelético, el cerebro, los testículos y el microambiente tumoral (TME). El lactato es transportado a través de la membrana predominantemente por miembros de la familia SLC16. De los cuatro transportadores de lactato clave, los estudios atribuyen particularmente un papel central a los genes SLC16A1 (MCT1) y SLC16A3 (MCT4).

Superti-Furga explica: "Sabemos desde hace más de un siglo que las células tumorales tienden a ser altamente glicolíticas y que la concentración de lactato puede alcanzar niveles extremos dentro de los tumores. Pero sólo hace relativamente poco que estamos empezando a comprender las consecuencias de Por ejemplo, los niveles elevados de lactato contribuyen a la supresión de las células inmunes dentro de los tumores o al desarrollo de resistencia al tratamiento, en lo que los transportadores de lactato desempeñan un papel clave, especialmente SLC16A1 y SLC16A3, conocidos como los principales. importador de lactato y el principal exportador de lactato. Ambos transportadores se consideran objetivos farmacológicos prometedores".

El primer autor del estudio, Vojtech Dvorak, Ph.D. estudiante del laboratorio de Superti-Furga, añade: "Uno de los principales obstáculos para el desarrollo de nuevos fármacos dirigidos a las SLC son las frecuentes redundancias funcionales entre varios transportadores que están presentes en las células. Esto hace que sea muy difícil aislar el impacto de un potencial candidato a fármaco en un único transportador y, por tanto, determinar la selectividad.

"En uno de nuestros proyectos anteriores, encontramos una letalidad sintética entre SLC16A1 y SLC16A3 presente en varios modelos celulares. Esto significa que la célula normalmente tiene ambos transportadores, y cuando uno de ellos es inhibido por el fármaco o el gen de uno "Si uno de ellos se pierde, el otro transportador puede compensarlo. Sin embargo, si, por ejemplo, se pierde el gen SLC16A1, la célula se vuelve dependiente de SLC16A3 para su supervivencia (y viceversa). Nos dimos cuenta de que al crear varias líneas celulares que son dependientes de cualquiera de los distintos transportadores de lactato, podemos usarlos para buscar fármacos altamente selectivos", añadió.

En el estudio, los científicos describen el desarrollo del sistema de ensayo llamado ensayo de células isogénicas dependientes de Paralog, o PARADISO para abreviar, y su uso para desarrollar una sonda química altamente selectiva dirigida a SLC16A3, llamada slCeMM1.

Superti-Furga concluye: "La falta de ensayos específicos basados ​​en células es un problema para muchos objetivos farmacológicos prometedores, no sólo para las SLC. La lógica del sistema de ensayo PARADISO debería, en principio, ser ampliamente aplicable y útil para encontrar nuevos objetivos terapéuticos".

Más información: Giulio Superti-Furga, La cascada de ensayos de células isogénicas dependientes de parámetros genera inhibidores SLC16A3 altamente selectivos, Cell Chemical Biology (2023). DOI: 10.1016/j.chembiol.2023.06.029. www.cell.com/cell-chemical-bio... 2451-9456(23)00204-0

Información de la revista:Biología química celular

Proporcionado por el Centro de Investigación CeMM de Medicina Molecular de la Academia de Ciencias de Austria